Mike nació el 20 de Abril de 1967, y creció en Long Beach, Nueva York, donde su interés por la música comenzó a temprana edad.

Aunque Mike aprendió por si mismo a tocar batería, recibió clases teóricas en una escuela de estudios superiores. Durante esta época, comenzó a tocar en bandas locales como Intruder, Rising Power y Inner Sanctum, la última lanzó su propio album. Luego Mike abandonó la banda y emigró a la Escuela de Música de Berklee en Boston.

En el año 1985, junto con John Petrucci y John Myung formó la banda Dream Theater, en la cual llegó a ser muy conocido en el ambiente musical y uno de los mejores bateristas actuales.

Portnoy cita como influencias al baterista de Rush Neil Peart y al difunto Frank Zappa. Otros de sus favoritos bateristas incluyen a Terry Bozzio, Vinnie Colaiuta, Simon Philips, John Bonham, Keith Moom y a bandas tales como The Beatles, Queen, Yes, Rush, Pink Floyd, Metallica, Jellyfish, Iron Maiden, y U2.

Mike ha ganado 21 premios de la revista "Modern Drummer", incluyendo "Mejor Grabación" (5 veces), "Mejor Baterista de Rock Progresivo" (10 veces seguidas), Finalmente en el año 2004 entró al Hall de la Fama de Modern Drummer. Su lista de proyectos paralelos incluye bandas de rock progresivo como Transatlantic, Liquid Tension Experiment, y O.S.I.